医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

2021年前後に後発医薬品企業等で発生したGMP（Good Manufacturing Practice） 違反による業務停止処分が出され、その後、全国的に医薬品の供給不足が発生し、現在でも医薬品の供給不足の問題は継続していて、患者さん、医療機関、薬局に多大な影響を与えている。

こうした状況の中で、今回秋田県の「ニ〇ロファーマ〇舘工場」で、以前と同じように、医薬品の製造にあたり厚生労働大臣から許可を得た製造承認書とは異なる方法で試験をしたり、製造の逸脱に対する薬事的対処を行わなかったり、虚偽の試験記録の作成を行ったりと、基本的には以前と同じような医薬品医療機器等法（以下薬機法）に違反する行為が行われており、業務改善命令が出されている（業務停止命令が出されなかったのは、社内の一部門が起こした問題で、組織的なものではない事から判断されたと言われている）。

　このような問題は、2016年に熊本県の「化〇研（今は存在しない）」が承認書と異なる方法で製剤を製造し、組織的に隠ぺいしていた事件があり、110日間の業務停止処分を受けている。これ対し、当時の厚生労働省は製薬メーカー各社に対し、承認書に従って医薬品を製造しているか自己点検を行うように指示し、多くのメーカーから手続き上の問題が見つかり対応を行うよう指示が出されてます。

　各製薬メーカーは、承認書からの逸脱を起こさない努力を行ってきたにもかかわらず、上記のように2021年以降に、後発医薬品企業、医薬品製造受託会社、医薬品製薬会社で下記のように、同じような薬機法の違反例が発覚し、業務停止処分及び業務改善命令を受けています。

　このような不祥事が生じる原因としては、非現実的な生産計画、人手不足、GMPの理解不足、製造所への監査不足、経営層の医薬品製造に対する意識の問題が挙げられ、その対策として厚生労働省は、無通告査察からGMP監査マニュアルの作成、GMP教育支援課の創設等GMPの知識や監査技術の底上げを図ると共に、経営層に対する意識改革等も進めている。

　しかしながら、薬機法違反を起こした企業の多くは、10数年前から同じような事を繰り返していたと証言しており、2016年の「化〇研」の事件が表に出て、それに対する承認書と実際の製造方法の齟齬を見直し、是正する機会が与えられたにもかかわらず、その絶好のチャンスを活用することなく、不正を意識的に続けざるを得なかったのは、長期間に形成された企業文化が新たな変化を受け入れなかったか、それを受け入れる経営状態（経営層からの圧力）になかったか、例えば毎年行われる薬価の改訂により、生き残るにはリスクを取って不正を続けるしかなかった等、別の要因があるのかもしれない。
　いずれにしろ、このような不祥事は氷山の一角ではないが、根本的な問題が解決されない限り、今後もまだまだ似たような事件は、起こり得ると考える。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

　　薬害根絶の願いを込めた「誓いの碑」が厚生労働省前庭に建っているのはご存じでしょうか？　この碑は、薬害エイズを発生させた国の責任を明らかにし、薬害の悲惨さを歴史にとどめて、「国は二度と悲惨な薬害を起こさないことを国民に対して誓ってほしい」との思いから、エイズの原告団と弁護団の要求により、1999年に建てられたものです。患者・遺族が受けた薬害被害を社会的な痛み、人類の教訓として、薬害根絶につなげてほしいという被害者としての願いが形となったものです。

「誓いの碑」

　20年以上経った今、この碑がある事を知っている方が、どの位いるかは分かりませんが、関係者以外は、あまり一般的になってないような気がします。
　そこで、今回は、国内で生じた薬害について、もう一度振り返って、同じような薬害が、再び起こらないように、このテーマを選びました。

　話の内容は以下の通りです。
１）過去に医薬品等が関係した主な薬害
２）主な薬害に関し、その内容、問題点、行政上の対応
　（1）サリドマイドによる先天奇形
　（2）キノホルムによるスモン
　（3）輸入濃縮血液製剤（血液凝固因子）によるエイズ
　（4）輸入濃縮血液製剤（フィブリノゲン）によるC型肝炎
　（5）ソリブジンとフルオロウラシル系抗がん剤の併用による骨髄抑制

それでは、順番に説明します。

1）過去に医薬品等が関係した主な薬害

　　これまでに薬害と言われている事例について、下表に示しました。この中から、赤字で示した薬害の内容、問題点並びに行政が取った対応について、次に示します。

戦後の薬害事件の概要と教訓　土 井 脩（医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団）

2）主な薬害に関し、その内容、問題点、行政上の対応

（1）サリドマイドによる先天奇形
・内容
　サリドマイドは1957年に西ドイツのグリュネンタール社から発売された睡眠・鎮静薬で、日本でも大日本製薬から睡眠薬として発売された。妊娠初期の女性が服用したところ、副作用として四肢に異常のある児（四肢の全部、あるいは一部が短い、また耳や内臓の障害も有す）が多く誕生した。1962年にサリドマイドによると判明し販売を中止した（被害者約1000人）。
・問題点
　 当時は医薬品の承認にあたって非臨床試験、臨床試験で適切なデータに基づいて有効性と安全性を評価する承認体制がなかった。
　日本の規制として、国内、外国の副作用情報を収集・評価し、適宜当局に報告するシステムがなかった。
　製薬企業が情報を得てから、販売中止迄の措置の遅れ、回収の不徹底等、安全性に関する認識の甘さ、対応の遅れがあった。
・行政上の対応　
　医薬品の製造承認等の基本的方針が制定された（承認審査制度の見直し、催奇形性試験の実施、臨床試験の二重盲検試験の実施、ヒトにおける吸収・排泄データの取得等）。
　医薬品副作用報告制度が新設された。　

　　尚、サリドマイド製剤については、その後、多発性骨髄腫に有効である事が判明し、医療関係者、患者さんからの要望もあって、2008年に厚生労働省は製造販売を承認しました。
　サリドマイドの承認に際しては、過去の催奇形性の薬害を踏まえ、安全管理の徹底が条件とされています。販売する製薬企業と厚労省とで纏めた「サリドマイド製剤安全管理手順」（TERMS）で、使用する医療関係者や患者さん等などに向け、製薬企業と緊密に連絡を取り合い、妊娠回避を徹底するなど、守るべき事項を定めています。
　厚労省では、この安全管理策を国の関与のもと、第三者機関による評価も踏まえて適正に運用することにしています。また、サリドマイド製剤は卸売販売業者の「管理品目」に該当しています。
　このような安全管理対策が機能して、サリドマイド製剤は現在も販売されています。　

（2）キノホルムによるスモン
・内容
　キノホルムは、1900年にスイスのチバ社が外用の殺菌剤として開発し、その後アメーバ赤痢に対し、内服剤として使用された。さらに下痢止め、整腸剤として適応が拡大された。1930年代から重篤な神経障害が報告されたが、日本でも1953年から発売された。1966年頃からスモン（亜急性脊髄－視神経－抹消神経症：下肢等の激しい知覚・運動・歩行・視覚障害等、耐え難い苦痛をもたらす難治性の疾患）の発生が大量に報告され、発売が中止された（被害者11000人以上）。
・問題点
　適応症が拡大される際、有効性・安全性のデータに基づいた審査体制が欠如していた。
　安全性に関する認識の甘さ（海外の市販後の副作用の報告を積極的に収集してなかった）、対応の遅れ、患者救済の遅れがあった。
・行政上の対応
　1979年に薬事法が改正された（承認基準・提出資料の明確化、再審査・再評価制度の導入、副作用の収集・提供・報告の法制化、販売の一時停止・回収等の緊急措置命令の導入）。
　医薬品副作用救済制度が導入された。

（3）輸入濃縮血液製剤（血液凝固因子）によるエイズ
・内容
　エイズ（後天性免疫不全症候群）はHIV（ヒト免疫不全ウイルス）によって引き起こされる病気で免疫不全状態に陥り、様々な感染症や悪性腫瘍等を引き起こす。血友病患者に使用されていた米国から大量輸入された非加熱血液製剤の中にHIVが含まれていたため、HIVに感染し、その後エイズを発症した（被害者1400人以上）。
・問題点
　海外の情報、治験データが活用されてなかった。
　一部の専門家の意見により治験等の方向性が左右されていた。
　非加熱製剤の回収の遅れにより被害が拡大した。
・行政上の対応　
　薬事法が改正された（海外措置報告の義務化、回収等の徹底強化、感染症に関する報告の義務化、感染症被害者救済制度の導入、製造販売責任の所在を明確化するため「製造販売業者」が新設、承認審査体制の強化として審査センターが新設された）。

（4）輸入濃縮血液製剤（フィブリノゲン）によるC型肝炎
・内容　
　出産や手術の際に、止血剤として使用されていた非加熱の血液凝固因子の中に、C型肝炎ウイルスが含まれていたために、多くの人がウイルスに感染し、慢性肝炎や肝がん等を発症した（被害者約10000人）。
・問題点
　海外の情報・治験データが活用されてなかった。
　生物由来製品の安全性情報の収集・当局報告が徹底されてなかった。
　製造承認の一変申請を行わずにウイルス不活性化処理方法を変更していた。
・行政上の対応　
　エイズと同時に対応がなされた。

（5）ソリブジンとフルオロウラシル系抗がん剤の併用による骨髄抑制
・内容
　1993年、日本商事が抗ウイルス剤（帯状疱疹治療剤）としてソリブジンの販売を開始した。発売後約1ヶ月で５-UF(フルオロウラシル系)抗がん剤との薬物相互作用で死亡者が出た（被害者15人）。
・問題点
　抗がん剤との薬物相互作用に関し、前臨床、臨床、審査段階での検討が不十分であった。
　添付文書への相互作用情報の記載が不十分であった。
　企業から医療関係者への情報伝達が不十分であった。
　企業だけでは医療機関に「緊急に情報を伝達する」ことが困難であった。
・行政上の対応
　薬事法が改正された（審査センターの新設、添付文書の記載方法の見直し）。
　市販直後調査制度が新設された。

　　以上のように、これ迄発生した薬害については、現在の薬事行政から見ると、いずれも回避出来る内容と考えられる。つまり、これ迄「薬害」が生じると、それに対する行政上の対応として、新たな審査方法の確立、組織や制度の新設、海外のシステムの導入等を行い、現在の薬事行政が確立してきたことになる。もちろん、ICH等の議論を重ねることで、海外の薬事行政に追いつく努力はしているが、これ迄、多くの犠牲者を出すことで、今の日本の医薬品の薬事行政の対応が形づくられた部分がある事を忘れないようにしたい。少なくとも、冒頭で紹介した「誓いの碑」が建立された経緯は、誰もが知っておいてほしいと思います。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

今回は、医薬品の開発時、あるいは承認取得時に種々の資料を作成しますが、文章の中身や技術的な事は別にして、ここでは読み手の立場を考慮して、気を付けるとよいことに関し、以下の２点について、お話します。
（1） PMDAや厚生労働省の審査官も、ヒトであることを忘れてはいけない。
（2） 一般的な文章の書き方と違って、例えば、申請資料などの文章では、特に気をつけたい点がある。

それでは、順番にご説明します。

(1)　PMDAや厚生労働省の審査官も、ヒトであることを忘れてはいけない。

　　新薬の開発においては、治験実施計画書、治験概要書、本治験を科学的に妥当と判断した理由書、患者さんへの説明文書、総括報告書、承認申請資料、添付文書、リスク管理計画書等、種々の書類を作成し、PMDAや厚生労働省の確認、審査を受けることになります。
　製薬企業の担当者からすると、これらの資料を作成するに当り、当局に提出する公の文章と位置付けて、文章の作成を行っています。つまりは、読み手というヒトの立場に立って文章作りをするよりは、どうしても、得られたデータを基に如何に新薬の承認を取得するかに主眼をおいて、文章を作成していくことになります。ここで問題は、読み手のことを考えて、読み易いかどうか、記載されていることは理解しやすいか、余計なことが長々と書かれてないか、ストーリーの流れは把握し易いか、会社の希望や要望が延々と書かれてないか、文章の長さは全体として適当か等が考えられているかどうかという事です。
　会社側の担当者は、当局に対して公文書としての承認申請書を記載している意識でいますが、実際には当局の中の担当官が提出された資料を読んで審査することになります。従って、上記の事例で挙げた部分が気になるような事があると、読み手もヒトですから、いくら我慢して読み込んで頂いたとしても、やはり途中で、読みたくなくなるのが自然な反応だと思います。もちろん、会社側の担当者としては、データがいまいちの場合、得られたデータのいい面を中心に記載して、十分お化粧をして、何とか承認を取りたい気持ちになりますが、お化粧しても、結局は何が事実か分かってしまいますので、その方針は無駄のように思います。
　従って、申請資料という公の文章と言えども、仕事だから何を書いても読んでもらえるだろうと考えるのではなく、読み手の立場を考えて、文章作りをするほうが、効率的、効果的ではないかと思います。

（2） 一般的な文章の書き方と違って、例えば申請資料等の文章では、特に気をつけたい点がある。

　 　PMDAや厚生労働省に提出する文章は、「一般的に言われている分かり易い文章の書き方」に重複する部分もあると思いますが、念のため、文章の作成時に気をつけたい点をいくつか取り上げたいと思います。

1） 結論の要旨を初めに記載する。
2） 各項目内で、これから、どの順番に説明するか、ストーリーを明示しておく。
3） 内容は科学的なデータに基づいたものに限り、希望的な見解や個人の意見は含めないことにする。4） 説明のストーリーの起承転結は簡潔にし、お化粧のための回り道はしないようにする。
5）文章は短めにして、出来るだけ箇条書きにする。
6）長々とした文章は、分かりずらいので、途中で文章を分割する。
7) 図表化出来るものは、分かり易くなるように工夫する。
8）データ等の引用がある時は、引用先がすぐわかるようにしておく。
9) 理解してほしい部分、重要な部分等は太字や下線を引く等、メリハリをつける。
10）略号等は、最初のページにある略号の一覧表に戻らなくてもわかるように、そのページ内に説明を加えておく。

　以上、文章の記載方法はそれぞれの会社に規定があると思われるし、また、一般の文章の記載留意事項と同じような内容もあるので、あくまで事例として挙げたものです。今回、話題にしたかった点は、読み手がヒトであるということは、体調がいい時も、体調がすぐれない時もあるし、気分が良い時も、気分がすぐれない時もある等、審査官も普通のヒトと同じように喜怒哀楽はあるはずです。従って、例えば申請資料の作成時の文章と言えども、読み手に少しでも、気分よく読めて、分かり易い文章にすることは、忘れてはならない配慮と考えます。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

医薬品は、通常ヒトの身体に投与して、病気を治療するものであるから、清潔な環境で、100％間違いのないものを製造して、患者さんに提供することが義務づけられているはずです。しかしながら、現実には、種々の理由により、その薬剤の安全性、有効性、品質が確保できない状況が生じ、市場から回収する場合が生じているのが現実です。

厚生労働省の通知によれば、医薬品、医薬部外品、化粧品、医療機器及び再生医療等製品（以下「医薬品・医療機器等」という。）に関し、何らかの不良又は不具合が生じた場合には、医薬品・医療機器等による保健衛生上の危害の発生又は拡大を防止するため、これらの不良医薬品・医療機器等の自主的な回収を行うことになっています。また、回収に着手した旨及び回収の状況を厚生労働大臣へ報告しなければならないとされています。

回収に当たっては、不良医薬品・医療機器等の使用によりもたらされる健康への危険性の程度により、以下のようなクラス分類が定義されています。一般に、クラスⅡ以上が、回収の対象になると考えられています。

　さらには、医薬品・医療機器等の製造販売業者等が、医薬品・医療機器等の回収に着手した場合、速やかにインターネット掲載用資料を提出し、PMDAのサイトに載せる事になっています。提出する資料に記載する内容は、下記に内容となります。

　1．資料作成年月日
　2．医薬品・医薬部外品・化粧品・医療機器・再生医療等製品の別
　3．クラスⅠ・クラスⅡ・クラスⅢの別
　4．一般的名称及び販売名
　5．対象ロット、数量及び出荷時期
　6．製造販売業者等名称
　7．回収理由
　8．危惧される具体的な健康被害
　9．回収開始年月日
　10．効能・効果又は用途等
　11．その他
　12．担当者及び連絡先

　尚、医薬品・医療機器等の回収に関する詳しい内容は、厚生労働省から「医薬品・医療機器等の回収について」という通知が出ていますので、ご参照願います。

　　　　　　　　（薬 食 発 1 1 2 1 第 1 0 号 平 成 26 年 11 月 21 日）

下記に、2020年から2022年における、医薬品の回収件数を載せています。2020年から2022年にかけて、クラスⅠの回収が増加している詳しい理由は調査していませんが、殆どは血液製剤の回収でした。ただ、2020年には、イトコナゾール（経口真菌剤のイトコナゾールに睡眠導入剤のリルマザホンが混入していた事件）、メトホルミン・メトグルコ（これらの糖尿病治療剤に、管理指標を超える発がん性物質「N-ニトロソジメチルアミン（NDMA）」が含まれていた：報告は３社）もクラスⅠとしての回収対象になっていました。

　また、医療用医薬品に関するクラスⅡの主な回収原因としては、従来は異物の混入（金属片、ガラス片、虫、毛髪、黒色物等）、品質不具合（溶出試験等、各種規格試験の設定値からの逸脱、結晶析出、形状変化等）、表示ミス（添付文書の記載ミス、製造番号・ロット番号の未記載等）、その他（容器の不具合、シール非表示、添付文書の入れ違い等）等が報告され、回収が行われていました。

　　　　　　　　　　　　　　　医薬品の回収報告数（回収終了を含む）

　　　　　　　　　　　　　　　　PMDAの回収情報（医薬品）

　これらの回収事例は、各製薬会社の工場で、100％間違いないものを製造する目標をたて、法令に従い行ってきたものの、全体の製造量から比べれば、ほんの数％の発生率であることから、ヒトが関わる事により生じるケアレスミスによるものと予測していました。しかしながら、ここ数年の主に後発医薬品の一部の製薬会社における医薬品製造に関する不祥事が明るみに出て、10社近くが製造販売業ないしは製造業の業務停止が行われました。例えば、医薬品の承認許可証からの逸脱が日常的に行われていたり、医薬品製造基準（GMP省令）に従っていなかったり、規格試験等の試験結果を捏造して規格値に合格しているような不正等が長年に渡り、行われてきたことが判明しました。

　このような不祥事は、ヒトに係わるケアレスミスによるものではなく、意図的な悪意のある行為と考えられます。このような意図的な行為は、決して氷山の一角はなく、製薬業界全体にベースとして何らかの形であり得ると思われます。結果として、回収にあるような事象が発現し、善良な企業は回収を行い報告していますが、そうでない企業もないとは言えないように思われます。
　いずれにしろ、医薬品は、通常ヒトの身体に投与して、病気を治療するものであるから、清潔な環境で、100％間違いのないものを製造するのが、製薬企業の義務ある事をこれからも忘れないようにしてほしいと思います。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

　ドラッグ・ラグとは、新規医薬品が欧米では既に承認され使用されているのに対し、日本では未承認、ないしは発売時期が遅れるという問題であるが、2010年前後に、この問題を解決するため、「新薬創出・適応外薬解消等促進加算の導入」、「医薬品の審査期間の短縮」や「国際共同治験での世界同時開発・同時申請」等を、厚労省、医療関係者、製薬企業が精力的に取り組んだ結果、大きく改善に向かっていった。

　しかしながら、最近の政策研の調査結果によると、新規医薬品の国内未承認の割合は2016年に56％であったものが、2020年には72％と年々増加してきており、ドラッグ・ラグの再燃を危惧する声が出始めている。

　その原因は、現在調査・分析中とのことだが、1つは海外の製薬企業から見て日本の薬価制度（新薬創出加算や市場拡大再算定等）を巡る環境が厳しくなっており、日本に投資するインセンティブが低下している事が挙げられている。次に考えられる事として、国立がん研究センターの調査によると、国内未承認のうち、かなりの部分を抗ガン剤が占めており、これは日本法人を持たない海外の新規のバイオ医薬品企業が抗ガン剤を開発していることが影響していると考察している。3つ目に考えられる事として、最近、国際共同治験から日本を外す動きが見られ始めているが、これは、日本の治験^（参考）
は、他国と比べて患者さんの集積スピードが遅いこと（そのため、多くの参加施設、及びCRA［臨床開発モニター］等が必要になる）、その結果、患者さん一人当たりの治験費用の額が他国と比べてかなり高いこと、また日本では品質の面でも実施計画書からの逸脱が生じる率が高いことから、他国と比べて、コスト・パフォーマンスが低いことと先に述べた薬価制度の不合理性が相まっての動きと考えられる。

　以上のような事柄が、ドラッグ・ラグの再燃の要因として考えられるが、日本の薬価制度の問題は、医療費支出の抑制上厳しい状況にあるが、新薬開発のイノベーションは維持出来るような施策は組み入れてほしい。海外の新規バイオ医薬品企業は、最近活発に、日本のCRO（開発業務受託機関）に対して「国内管理人」の依頼が寄せられており、改善が期待できる。日本の治験のコスト・パフォーマンスが低いことは、以前から指摘されているが、治験中核病院、治験拠点医療機関の拡充、リスクベースドモニタリング（RBM）、中央モニタリング、リモートモニタリングの利用向上等により、治験の効率化が図られているが、それらの成果、精度を高めることで、コスト・パフォーマンスの向上を図り、海外企業の日本への投資離れを抑えることが出来れば、ドラッグ・ラグの再燃は避けられ得ると考えられる。政策研の調査分析と政府の対応に期待したい。

（参考）
日本の治験の場合、殆どの場合、治験参加医師は、外来、病棟診療、出先機関での診療、医局会、論文作成等に極めて忙しく、治験は、その合間に治験協力者の援助を受けて、わずかな時間で対応しているのが現状と考える（臨床第Ⅰ相試験の専門施設は除く）。また、治験を行う事への医師個人への報酬は基本的になく、あくまで新たな治療方法確立という社会的貢献のみがインセンティブになっている。一方海外では、治験だけを行う病院、施設があること、1つの病院で多くの患者が集められること、治験をビジネスとして、医師が報酬を受けられる場合も多いこと等、日本と海外では治験環境や参画意識に違いがみられる。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

　「限定出荷」とは、医薬品の在庫偏在を防止するために、既存医療機関や薬局への医薬品の安定供給を優先し、新規採用は辞退するため、「特約店（卸）」に対して出荷数の割り当てを調整することで、医薬品の安定供給に支障が出るのを出来るだけ少なくする事である。

この対応の始まりは、元々は2020年12月に発覚した後発品企業のGMP違反（承認書の内容と異なった製造、品質試験の捏造、二重帳簿の作成等が長期間行われていた）により、業務停止を受けたことに端を発する。ここ1年位の間に、後発品企業を中心に、先発品企業においても、同じような医薬品の品質の問題に関して薬機法の違反が相次いで摘発され、10社程度の会社が業務停止を受けている（この問題は2022年9月2日にも石川県の後発品企業が承認書と異なる製造をしていたことが発覚して業務改善命令を受けており、問題はまだまだ解決していない。実際、厚労省は2022年度内にGMP監査のマニュアルを出す予定でいるし、PMDAでは。この4月から組織内にGMP教育支援課を作り都道府県の立ち入り調査を支援する事を現時点で行っている）。

　上記の結果として、他社における同一成分の医薬品の注文が集中し、特約店では、既存医療機関、薬局への医薬品の安定供給を優先し、新規採用は辞退する「限定出荷」を行う事になり、現在も続いている。この問題は、後発品企業を中心とした薬機法違反だけによるものではなく、コロナの発生によるサプライチェーン上の医薬品関連物質の供給低下も関連し、さらに、円安により海外からの医薬品原料や中間体の価格の高騰やウクライナ紛争による物価高に伴う製造コストの増大も影響していて、医薬品の安定供給の悪化状況は、改善しているとは言えない。また、限定出荷を解除すると、大量に注文する医療機関や薬局が出てくるので、簡単には解除出来ない状況に陥っている（今年1月に、これを回避するための通知は出ている）。

　この状況を乗り切るのは、未だ時間が掛かると思われるが、厚生労働省が設定した「安定確保医薬品」カテゴリA（最も優先して取り組む）21成分、カテゴリB（優先して取り組む）29成分、カテゴリC （安定確保）456成分のうち、さらに代替薬剤が少ない医薬品を優先させたり、後発品企業では、製造している製品のうち、かなりの部分で、薬価が低下して、不採算品目となっている医薬品があるので、早急に品目整理（終売、最低薬価の引上げ等）を進める事で対応する事が期待されている。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

一通り「お薬」の開発について、教えて頂きましたが今日はどのようなお話になりますか？

「お薬」の価格である「薬価について」は、第6回目の「承認申請」で少し話をしましたが、もう少し説明を加えたいと思ってます。

　第10回目のテーマである「薬価について」として、今回は「医薬品の薬価制度」について、３つの項目に分けてお話したいと思います。

　　（1）新医薬品の薬価の取得
　　（2）既収載医薬品の薬価の改訂（基本的な調整）
　　（3）既収載医薬品の薬価の改訂（補足的な調整）

　それでは、最初の話である「新医薬品の薬価の取得」については、３つのステップに分けて説明します。

　　　1）新医薬品の薬価算定プロセス
　　　2）新医薬品の薬価算定方式
　　　3）外国平均価格調整

（1）新医薬品の薬価の取得

1）新医薬品の薬価算定プロセス
・第6回目のテーマでお話しましたように、医療用医薬品の価格は「薬価」と言います。薬価は、国の医療保険制度から、医療機関や保険薬局に支払らわれる時の「お薬」の価格のことで、製薬企業の資料等をもとに厚生労働省が決める「公定価格」になっています。つまり、製薬企業が勝手に薬価を決めることは出来ません。
・「お薬」としての承認が取れると、次に、製薬企業は薬価取得のために、薬価算定に関する資料（新しいお薬の有効性、安全性の特徴、リスクベネフィット、年間の患者さんの数、売り上げ予測等の必要な情報）を作成して、厚生労働省の「経済課」に「薬価収載希望書」を提出します。
・この資料は、外部専門家を含む「薬価算定組織」において協議され、薬価が2月、5月、8月、11月のいずれかの近い時期に決定されます（原則申請してから60日以内、遅くとも90日以内に薬価が決められます）。　
・薬価が収載されたら、製薬企業は「原則3ヶ月以内」に、新薬の製造販売を行い、それを安定供給させる義務が生じます。

 2) 新医薬品の薬価算定方式
・次に実際の「新医薬品の薬価算定方式」ですが、類似した「お薬」のあるものは、「類似薬効比較方式」によって、類似した「お薬」がないものは「原価計算方式」のいずれかの方式で行われます。

　　　　　平成28年11月30日　厚生労働省保険局医療課
https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-12404000-Hokenkyoku-Iryouka/0000144409.pdf

・「類似薬効比較方式」では、先ず「臨床第Ⅲ相試験」を実施した時に、「比較薬」に用いた薬剤が、例えば、1錠50円の薬価で、1回1錠1日3回投与なら、1日薬価は150円になります。一方、新しい「お薬」が1回1錠1日2回投与なら、1日薬価を「比較薬」と同じ価格である150円 とし、新しい「お薬」の1錠の薬価を75円と暫定的に算定します。
・次に、臨床試験の結果をもとにして、新薬が比較薬に比べて高い有用性、あるいは画期性が認められる場合には、その内容に応じた「補正加算（＋α 分）」が付加されます。尚、類似した「お薬」のあるものでも、新規性に乏しい薬剤は、この「補正加算」はつきません。
・2つ目の方式として、類似した「お薬」がない新薬の場合には、「原価計算方式」で薬価を算定することになりますが、この場合には、その新しい「お薬」に関係する開発費、原材料費、製造原価、発売後の販促費用、人件費等を全て積み上げて暫定的な薬価を算定します。これに「補正加算」が加わる場合があります。
・尚、補正加算に関しては、令和4年の薬価基準改正で、見直しがされています。

3）外国平均価格調整
・最後に、「類似薬効比較方式」、「原価計算方式」ともに、「外国平均価格調整」として、「アメリカ、イギリス、ドイツ、フランスの4ヵ国」の薬価の平均値を出して、最終的な調整を行い、日本における「最初の薬価」が決定されます。

(2) 既収載医薬品の薬価改定 （基本的な調整) 　

・薬価が決まって、既に発売されている医薬品、つまり薬価既収載医薬品の「薬価の改定方法」について説明しますが、初めに、薬価に対して、製薬企業、卸売販売業、医療機関・保険薬局の関係について確認しておきたいと思います。
・下図にように、製薬企業（メーカー）が卸売販売業に売る価格を「仕切価」、卸売販売業が医療機・保険薬局に卸す価格を「納入価」と呼んでいますが、医療機関・保険薬局は出来るだけ大きな薬価差（薬価／公定価格と納入価の差）の出る「納入価」を求めてきますし、製薬会社は薬価を下げないために出来るだけ高い「仕切価」を維持しようとします。
・ちなみに、製薬業者は医療機関・保険薬局と直接医薬品の価格の交渉は行わず、卸売販売業者が医療機関・保険薬局との価格の交渉を行います。実際には、卸売販売業のMS（マーケティング・スペシャリストという営業マン）」が、各医療機関・保険薬局との直接・個別の交渉を行って、「納入価」が決められています（従って、交渉次第で、同じ医薬品でも、医療機関・保険薬局毎に、薬価差の分配結果により、納入価は異なってきます。）

　　　　　　厚生労働省：令和４年度薬価基準改定の概要
　　　　　　https://www.mhlw.go.jp/content/12404000/000942947.pdf

・こういった価格の実態（公定価格でありながら、市場では利益を得るため公定価格より低い価格で取引されている）を把握するため、厚生労働省は、医療機関・保険薬局及び卸売販売業者に対し、実際いくらで売り買いされているか「市場実勢価格」の調査（「薬価調査」）を毎年実施し、その結果を基に、適正な薬価を設定するために、毎年薬価改定を行っています。
・「薬価調査」の対象は、卸売販売業者は約6000件全て、病院は全数の10分の1、診療所は全数の100分の１、保険薬局は、全数の30分の１に対して行われています。
・薬価改定時の基本的な方式は、薬価調査の結果から、一つ一つの品目毎に、「市場実勢価格の加重平均」（いわば全体での平均値）＋消費税を求め、これに2％の調整幅（その医薬品の流通を安定させるための費用と言われている）を加えて、その年の改訂薬価とします。
・加重平均の意味は、1種類の医薬品について、例えば、下表で示すように、卸売販売業者（ここで は事例として3社のみとした）における販売額の合計値（12000円）を、卸売販売業者における販売錠数（230錠）で割った値 52.2円が 「加重平均」になります。このような計算を、対象となる卸売販売業者、医療機関・保険薬局の全てのデータから、1医薬品ごとに市場実勢価格の加重平均を求めることになります。

　　　　　 平成28年11月30日　厚生労働省保険局医療課
https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-12404000-Hokenkyoku-Iryouka/0000144409.pdf

・上記の図に示すように、ある年のある医薬品の1錠の改訂前の薬価が100円とした場合、その年に実施された「市場実勢価格」の調査（「薬価調査」）から算出された「加重平均値」に消費税を加えた額（90円）に、2％の調整幅を加えて、翌年の改訂薬価（92円）が決まることになります。
・薬価が下がれば、医療機関・保険薬局は利益を得るため、もっと低い「納入価」を卸売販売業に求めてきますので、薬価は結果的にどんどん下がっていくことになります。

（3）既収載医薬品の薬価の改訂（補足的な調整）

既収載医薬品薬価の改訂の内、補足的な調整については、要点のみ説明します。
1）市場拡大再算定
・年間の販売額が予想よりも大きい時は、薬価の再算定により引き下げが行われます。
2）効能変化再算定　
・効能・効果が追加されて、年間の販売額が大きくなった場合には、薬価の再算定により引き下げが行われます。
3）長期収載品の薬価の見直し　
・長期収載品の後発品への置き換えが進んでない場合、特例的な引き下げが行われます。
4) 新薬創出・適応外薬解消等促進加算
・要件を満たす場合、一定期間新薬の薬価引下げが猶予されますが、その費用を、未承認薬、適用外薬、あるいは画期的新薬の開発に充てることが条件となります。　
5）費用対効果評価制度
・対象品目が比較品目と比較して、1年健康に寿命を延ばすために、必要な費用を算出して、評価結果に応じて、対象品目の薬価を調整する制度があります。

【今回の話の纏め】

　　医薬品の薬価の算定方法には2つあり、「類似薬効比較方式」では、類似した比較薬と臨床第Ⅲ相試験を実施し、比較薬と同じ1日薬価が、先ず算定されます。類似した比較薬がない場合には、「原価計算方式」により、1日薬価を算出します。いずれも、試験成績により、補正加算が加わる場合があり、さらに海外の薬価（米、英、独、仏の４ヵ国）の平均額を参照して、最初の薬価が決定されます。
既承認医薬品の薬価の改訂では、基本的調整として、「薬価調査」の結果から、品目毎に市場実勢価格の加重平均を求め、消費税、調整幅（2％)を加えて、新薬価とします。その他、既収載医薬品の薬価改定の補足的な調整として、市場拡大再算定、効能変化再算定、長期収載品の薬価の見直し、新薬創出・適応外薬解消等促進加算等の制度があり、毎年薬価の改正が行われています。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

今回は「後発医薬品」の話ですが、普通の「お薬」とどこが違うのでしょうか？

この後、詳しくお話しますが、「後発医薬品」とは、基本的には普通の「お薬」（ここでは、先発医薬品と呼びます。）と同じ有効性と安全性を持ったもので、価格が5割位安い医薬品のことです。

　第9回目では、「後発医薬品」に関して、次の６つの項目に分けて話をしたいと思います。

　　　　（1）後発医薬品の概略
　　　　（2）先発医薬品と後発医薬品の有効性と安全性
　　　　（3）後発医薬品が安価な理由
　　　　（4）先発医薬品と後発医薬品の相違点の有無
　　　　（5）先発医薬品の原薬は海外の粗悪なものを使用している可能性
　　　　（6）後発医薬品の必要性

　　それでは、初めに「後発医薬品の概略」について、説明します。

　　　　　厚生労働省ホームぺージ ： 後発医薬品の使用促進について　
https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/iryou/kouhatu-　　　iyaku/index.html

（1）後発医薬品の概略

・「医療用医薬品」には、新しく開発・販売される「先発医薬品（新薬）」と、先発医薬品の特許が切れた後に先発医薬品と同じ有効成分を同量含み、他の医薬品企業により製造・販売される「後発医薬品」があり、「ジェネリック医薬品」とも言われています。
・先発医薬品を開発した製薬企業では、新薬を9～17年もの歳月と、数100億円以上の費用をかけて開発しているので、開発した製薬会社は、特許の出願によりその期間（20～25年）、その「お薬」を独占的に製造・販売する権利が与えられます。しかし、特許期間が過ぎると、その権利は国民の共有財産となるため、他の製薬会社から同じ有効成分を使った「お薬」が製造・販売できるようになります。それが、「後発医薬品（ジェネリック医薬品）」です（特許期間中は、後発医薬品を承認申請することは出来ません）。    
・後発医薬品の場合、既に有効性や安全性については、先発医薬品で確認されていることから開発期間やコストが大幅に抑えられ、結果として薬の値段も先発医薬品と比べて5割程度、中にはそれ以上安く設定することができます。　　　　　
・後発医薬品は欧米では広く普及しており、その数量シェアは、アメリカでは90％以上、ヨーロッパ でも60～80％となっています。日本における数量シェアも、令和元年（2019年）9月時点で、約77％迄普及しています。この数量シェアを80%にすることを目標に、後発医薬品の普及を都道府県、医薬品企業、保険者等が進めた結果、現在、国全体での数量シェアはほぼ80％に達しています。

（2）先発医薬品と後発医薬品の有効性と安全性

          
・「安くて本当に効き目はあるのか」、「安全性は大丈夫なのか」と心配する方もいるかもしれませんが、後発医薬品の開発にあたっては、医薬品企業において様々な試験^a)が行われており、それによって先発医薬品と有効性や安全性が同等であることが証明されたものだけが、厚生労働省大臣によって承認されます。　　　　 　
・先発医薬品は特許期間中に多くの患者さんに使用され、その有効性と安全性が十分に確認されています。後発医薬品は先発医薬品と有効性・安全性が同等であることが、下記に記載した「生物学的同等性試験」により確認されています。

a) 規格試験：有効成分の純度や量等の品質を確認する試験
溶出試験：先発医薬品と同様に体内で溶けるかを確認する試験
定性試験：品質が温度や光に影響されずに、長期に保存しても変化がないかを確認する試験
生物学的同等性試験 ：先発医薬品と同じ速度かつ同量の有効成分が体内に吸収されるかを確認する試験。

（3）後発品が安価な理由　

・先発医薬品の開発に要する費用が1品目 数100億円以上掛かるのに対し、後発医薬品の開発の場合には、先発医薬品程多くの試験項目の実施は必要ないことから、後発医薬品の開発の場合には、1 品目 1 億円程度とされています。また先発医薬品の使用経験により、有効性や安全性に関する評価が確立しているので、後発医薬品では情報提供に関する販売管理費も少なくなることから、低価格での提供が可能になっています。

(4) 先発医薬品と後発医薬品の相違点の有無　

・後発医薬品は先発医薬品と同じ有効成分（原薬）を同じ量含有し、有効性も安全性も同等な「お薬」ですが、後発医薬品は、先発医薬品とは異なる「添加剤 ^b)」を使用する場合があります。
・患者さんの体質によって、添加剤が原因でアレルギー反応等の副作用を引き起こすことはまれにありますが、これは先発医薬品であっても後発医薬品であっても、同様に起こり得る事です。このような場合は、医師や薬剤師に相談してください。

b) 添加剤（安定化剤、賦形剤、コーティング剤、結合剤、保存剤、崩壊剤等）は、「お薬」の成分（原薬）から製剤化する時に、効果（薬理作用）を持った成分に加え、それぞれの製剤を作成する際に必要となる効果（薬理作用）を持たない成分（添加剤）を追加して、製剤としての形状・形態に加工するために使用するものです。

(5) 先発医薬品の原薬は海外の粗悪なものを使用している可能性　

・当局の原薬の純度に関する審査に際しては、ICHの合意に基づく、「新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドライン」を、後発医薬品に関しても、そのまま適用しています。従って、有効性及び安全性において、先発医薬品と異なる影響を与えるような純度の低い粗悪な原薬による製剤が後発医薬品として承認されることはあり得ません。

(6) 後発医薬品の必要性　

・今、国民医療費が年に約1兆円も増加していて、国民皆保険制度の維持のための負担が増加しています。後発医薬品は、低価格で新薬と同等の治療効果が得られる「お薬」です。自己負担の軽減だけではなく、将来の世代にその負担を先送りしないためにも患者さん一人ひとりができることとして後発医薬品の使用が求められています。

厚生労働省　：　ジェネリック医薬品への疑問に答えます。
https://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10800000-Iseikyoku/0000078998_3.pdf

【今回の話の纏め】

　「後発医薬品（ジェネリック医薬品）」は、先発医薬品（新薬）の特許が切れた後に製造・販売される、「先発医薬品と同じ有効成分を同量含んでおり、先発医薬品と同等の効き目がある」と認められた医薬品です。先発医薬品に比べて薬の値段が5割程度、中にはそれ以上安くなるものもあるため、一人ひとりの自己負担や国民医療費の抑制にもつながります。後発医薬品の使用を希望する場合には、病院、診療所、保険薬局で医師や薬剤師と相談してください。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

今回のテーマは「医薬品製造」という事ですが、どの辺が一番ポイントになりますか？

第3回目の非（前）臨床試験のお話をした時に、「医薬品等の製造管理及び品質管理の基準」として、GMP (Good Manufacturing Practice)というルールがある事を少し話しましたが、これをしっかり守って医薬品を製造する事が一番重要です。

　　　GMP適合性調査業務（PMDAのサイトより）
　　　https://www.pmda.go.jp/review-services/gmp-qms-gctp/gmp/0001.html

　第8回目のテーマとしては、最初にGMPのルールについてお話しし、その後、医薬品が工場で製造される全般的な流れについて、説明したいと思います。

　先ずは、GMP (Good Manufacturing Practice) についてですが、その定義と3原則のお話をします。

（1）GMPの定義

・GMPとは、「医薬品等の製造管理及び品質管理に関する基準」で、品質の良い優れた医薬品を製造するための指針を纏めたものです。医薬品は、患者さん、一般の方々の健康・生命に直接関わるものですから、その品質はきわめて重要で、不良品を患者さんが使用するようなことは、絶対にあってはならない事です。
・そこで守るべきルールとして、GMPと呼ばれる医薬品等の製造所における製造管理、品質管理の共通基準が省令として制定されました。GMPは原材料の入荷から製造、最終製品の市場への出荷にいたるすべての過程において、製品が安全に作られ「一定の品質」が保たれるよう定められており、この基準に適合しなければ医薬品を製造販売することは許されません。

（2）GMPの3原則について

・GMPの３原則とは、誰が作業しても、いつ作業しても、どこで作業しても、必ず同じ品質・高い品質の製品をつくるために実施すべき事を規定したものです。そのためには、以下の3原則を達成する必要があります。

　　　 1）人為的な誤りを最小限にする。
 　　　2）医薬品の汚染及び品質低下を防止する。
 　　　3）高い品質を保証するシステムを設計する。

・また、GMPの3原則を達成するためには、ソフト面（管理面に関すること）とハード面（工場の構造・設備に関すること）の対応が必要になります。
－ソフト面としては、ルールを決めて、そのルールを書類に残す。そのルールに従って作業を行い、それを記録に残して証拠にする。そのルールを定期的に見直して、作業内容を改善する。
－ハード面としては、間違いを防ぐことが出来る構造・設備の工場である。衛生的な構造・設備である。高い品質を確保できる構造・設備の工場である。

　次に、GMPの３原則について、少し詳しく説明します。
1）人為的な誤りを最小限にする。
・人為的な誤りを最小限にするために、次のような事例が挙げられます。
（ⅰ）ソフト面
　－ 各部門に責任者を設け、責任体制を明確化させる。
　－ 標準的な規格及び作業手順を文書で指定しその通り実施する。
　－ 重要な工程は、複数のチェック（ダブルチェック）ができる体制をとる。
　－ 医薬品の品名、ロットNoなどの識別表示を実施する。
　－ 作業したことの記録をとる。
　－ 職員へ作業に関する教育訓練を実施する。
（ⅱ）ハード面
　－ 作業に支障のない広さ、レイアウトに配慮する。
　－ 混同防止のため、各作業室を物理的に隔離する。

2）医薬品の汚染及び品質低下を防止する。
・医薬品の汚染及び品質低下を防止するために、次のような事例が挙げられます。
（ⅰ）ソフト面
　－ 作業室の清掃、設備の洗浄などの衛生管理を予め設定した手順に従って実施する。
　－ 職員に対する衛生教育を徹底する。
　－ 職員の衛生管理状態を管理する。
　－ 作業室への関係者以外の立ち入りを制限する。
(ⅱ) ハード面
　－ ちり、粉塵等によって汚染された空気による医薬品への汚染を防ぐための構造・設備とする。
　－ 各作業室を専用化する。
　－ 医薬品を変化させない製造・設備の材質を選定する。
　－ 清掃しやすいものにする。

3）高い品質を保証するシステムを設計する。
・高い品質を保証するシステムを設計するために、次のような事例が挙げられます。
（ⅰ）ソフト面
　－ 品質部門（品質保証部と品質管理部）と製造部門を分離させる。
　－ 設備、機械器具などの定期的点検・校正のシステムを構築する。
　－ 各工程がバリデート（検証）されている。
　－ ロットの追跡が最後まで行えるように、作業を実施し、記録を整備する。
　－ 生産計画に基づき、計画的、合理的に試験、検査を実施する。
(ⅱ) ハード面
　－ 作業室、機械、設備が、製造工程の順序に従って、合理的に配置されている。
　－ 必要な試験が適切にできる試験設備を備えている。

・このようにGMPの3原則を満たすために遵守すべき事項について、ソフト面（管理面に関すること）、ハード面（構造・設備に関すること）から規定されています。 また、ここに示したGMPは、決して固定されたものではなく、科学技術の進歩を取り入れ、より良い品質を目指してGMPの内容を高めていくこともまた、医薬品製造に係わる作業者の使命でもあります。

　　次に、新薬を製造するには、GMPの規定の下で、新薬の成分（原料）や資材の入荷・保管から、「お薬」の製造、試験、最終製品の市場への出荷に至る多くの作業が行われています。

　ここでは医薬品の製造方法について、4つのステップを説明したいと思います。

　　　　 (1) 原料・資材の入荷及び製品等の保管について
　　　　 (2) 製造工程について
　　　　 (3) 試験工程について
　　　　 (4) 製品の市場への出荷可否判定について

それでは、これら4つについて、順番に説明したいと思います。

（1）原料・資材の入荷及び製品等の保管について

1) 原料、資材の入荷　
・原料や資材が入荷されたら、初めに原料や資材の内容に応じて必要な受入れ試験を行います。ここで不適になったら、返品や廃棄などの処分を行うことになります。
2) 置き場所を区別する。
・場所の区別とは、原料、中間体、製品の入荷後の置き場所を混同しないように区別し、誰が見てもわかるようにする必要があります。また、同様に原料、資材、製品の保管場所もそれぞれ区別します。
3) 工場内の温度湿度の管理を行う。
・室温、低温で保存しなくてはならない原料や製品については、指定された条件で保管をします。温度が逸脱したら、品質を保証出来なくなるので対策が必要になります。
4) 原料、資材、製品等の整理整頓を行う。
・原料、資材、製品等の先入れ先出しが容易に行えるように、整理整頓を行います。
5) 作業室、保管場所等を清潔にする。
・ゴミや埃がたまっている環境は清潔とはいえません。そうした場所には虫が発生することがあります。作業室や保管場所を清潔な環境にすることは、何よりも重要なポイントになります。
6) 保管・出納の記録を取る。
・原料や資材、製品の保管や出納に関しては、記録に残します。

(2) 製造工程について

1) 工場内の設備の清掃・保守・洗浄を行う。
・製造が行われる場所については、清潔な環境を保つことが基本で、ほこりや異物が発生・混入しないよう、最大限の配慮をする必要があります。また、清掃、洗浄の頻度を、あらかじめ手順書で決めておき、実際に手順書通りに行った内容を記録に残します。
2) 作業ルールを守る。
・製造作業を行うときの大原則は、製造指図書（指示書のようなもの）・手順書・作業ルールに従って作業を行い、実際に行った作業内容を記録する必要があります。
3) 作業室への入室時には、衛生を保つ。
・一番の汚染源は 「ヒト」 ですから、作業室へ入る時には、手洗いを行ったり、装飾品を外したり、頭髪は帽子の中に完全に入れる等、ルールを細かく決める必要があります。これらも異物混入・汚染防止という点から重要な項目になります。また、作業員の健康状態を把握して、熱があったり咳が出ていたりする人は作業に従事させない事が重要です。
4) 製造指図書通りに作業を行う。
・製造にあたっては製造指図書の内容と、製造する製品や資材の名称・ロット番号・数量などが合っているかを確認し、製造指図書通りに作業を行い、実際行った作業内容を必ず正確に記録に残します。
5) 作業の確認のためダブルチェックを行う。
・原料の秤量、ラベル表示の確認等の作業時には、作業者2人がペアーを組んで、ダブルチェックを行って、ミスを防ぐようにします。
6) 品質部門へ報告する。
・製造作業が終了したら、製造作業の結果を品質部門へ報告します。

(3) 試験工程について

1) 製造した医薬品について試験検査を行う。
・製造した製品からサンプルを採取し、厚生労働省が承認した「製造承認書」に決められた規格を満足させるものかどうか試験検査を行って確認をします。試験をした後には、結果を試験記録に記載すると共に、生データも証拠として残すことにします。試験検査の判定についても、予め承認書で定めてある判定基準に基づいて正しく判定する必要があります。
2) 測定機器の点検や校正を定期的に行う。
・試験検査に関する設備や器具については、正しい結果を得るために、日常点検や日常確認を定期的に行う必要があります。また、測定器が正しい計測データを示すように、定期的に校正（精度の調整）を実施します。
3) 試薬や標準品の管理を確実に行う。
・正しい結果が得られるように、試薬や標準品の管理や保管を確実に行います。
4) 参考品を保管する。
・流通した製品については、確認のため試験検査が行えるように、試験検査が2回以上できる量を、定められた期間、参考品として保管します。

(4) 製品の市場への出荷可否判定について

・製造工程、試験工程を終えたら、製品の市場への出荷可否の判定を行います。 製造部門で作成した記録や、品質部門での記録等を総合的に判断して、製品の出荷可否の判定を行います。

【今回のお話の纏め】

　「お薬」の製造を製造所（工場）で行うには、原料、資材の入荷から始まって、製造工程、試験工程、ラベル張り、梱包（箱詰め）、保管、市場への製品の出荷に至る全ての工程に対して、GMP省令（医薬品等の製造管理及び品質管理の基準）に基づいて作業を行わなければ、薬機法の違反となり、製品を販売することは出来ません。「お薬」は人の身体に作用をもたらすものである事から、製造された製品の品質が、常に確実なものでなければ、ヒトに対して不都合な作用を引き起こすことも考えられます。そのため、GMPでは、誰が作業しても、いつ作業しても、どこで作業しても、必ず同じ品質・高い品質の「お薬」が作れるようにするために、「お薬」を作る方法をルール化して、文書化し、製造時には常にその文書通りに実施し、作業を行なった内容を全て記録に残して、万が一基準から外れた場合には、その記録を見直してどこにミスがあったのか、どこが問題だったのか等を見直し、同じ間違いが2度と起こらないように、製造をする作業者に周知し、教育・指導して、常に同じ品質の「お薬」が製造できるようなシステムを構築しています。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,

厚生労働省の承認が得られたのに、発売後も「製造販売調査」を行うのは、何故ですか？

発売後にも、実際の臨床の現場で、新しい「お薬」を使用した場合の有効性や安全性のデータを引き続き収集して、より適切な使用方法を確立するのが目的です。

　 第7回目のテーマとしては、「製造販売後調査・試験」について、次の4項目を中心に説明したいと思います。
（1）製造販売後調査・試験
（2）製造販売後調査と製造販売後安全管理業務の関係
（3）再審査期間
（4）再審査

それでは順番に、説明したいと思います。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（1）製造販売後調査・試験

・平成25年3月11日にGPSP^a)、GVP^b)省令の改正が行われる以前には、GPSPでは、以下の3つの調査、ないしは試験を行っていました。
(ⅰ) 使用成績調査
・医薬品を使用する患者さんの条件を定めることなく行う調査。
(ⅱ) 特定使用成績調
・小児、高齢者、妊産婦、腎機能障害又は肝機能障害を有する患者さん、医薬品を長期に使用する患者さん、その他医薬品を使用する患者さんの条件を定めて行う調査。
(ⅲ）製造販売後臨床試験
・治験、使用成績調査、もしくは製造販売後データベース調査の成績に関する検討を行った結果、得られた推定等を検証し、または診療においては得られない品質、有効性及び安全性に関する情報を収集するために行う試験。

a) GPSP （製造販売後の調査と試験の実施の基準に関する省令 : Good Post-marketing Study Practice)
b) GVP （医薬品等の製造販売後安全管理の基準に関する省令：Good Vigilance Practice）

（2）製造販売後調査と製造販売後安全管理業務の関係

・平成25年3月11日にGPSP、GVP省令の改正が行われていますが、この改正では、従来のGVP省令に RMP^ｃ）の規定・手順を加えたこと、また、総括製造販売責任者、安全管理責任者とGPSPの製造販売後調査等管理責任者との間で相互の密接な連携を取ることになりました。

c) RMP（医薬品リスク管理計画 : Risk Management Plan）

・RMPは、新薬候補品毎に、重要な副作用（安全性検討事項）、市販後に実施される情報収集活動（医薬品安全性監視活動）、医療関係者への情報提供等の新薬候補品使用時のリスクを減らすための取り組みを纏めた資料で、承認申請時に案としてPMDAに提出したものを、実臨床の場で実施されるものです。目的としては、先ず開発時に臨床試験等から得られた成績から、新薬を患者さんに投与した時の注目すべき「安全性検討事項」、「安全性監視計画」、「リスク最小化計画」を策定します。次に、その対策が妥当なものであるかを、GPSPから報告される調査成績、並びに GVP により収集される安全性（副作用報告）に関する調査成績から、常に確認し、最初に設定した計画との齟齬が見られれば随時修正を加えて、患者さんの安全性の確保と適切な使用方法の確立に向けた活動が行える体制にするためのものです。

　　　　　PMDAサイト：医薬品の製造販売後調査の現状と留意点
　　　　　https://www.pmda.go.jp/files/000161616.pdf

（3）再審査期間

・再審査期間とは、特許期間のようなもので、通常の新薬で承認取得後8年間、新たな適応症の追加、新しい投与剤型（カプセル剤を錠剤にする等）の追加等では内容に応じて4年から6年、希少疾病用治療薬（国内の患者さんの数が5万人未満で、他に有効な治療薬がない疾患に使用するもの）や小児の適応症を取得した場合には10年の再審査期間が設定されます。再審査期間中は、いわゆる後発医薬品は申請できない事になっています。

（4）再審査

・医薬品の製造販売業者は再審査期間中に得られた、GPSP、GVP、GCP、外国の臨床データ等における、新医薬品の有効性及び安全性等の成績を集計・解析し、申請資料として纏める必要があります。提出時期は、再審査期間の満了から3か月以内に、厚生労働省大臣（PMDAを介する）に申請する必要があります。
・再審査の結果として「発売中止」、「一部適応症の削除」、「用法・用量の変更」、添付文書上の「警告、使用上の注意等の変更」等が行われることがあり得ます。

【今回の話の纏め】　

　今回は、承認取得後の医薬品製造販売会社の業務として、製造販売後調査・試験の内容について、また、RMP（医薬品リスク管理計画）の導入に伴い、平成25年にGPSP省令、GVP省令の改正が行われ、GPSPの仕事内容は変わらないものの、総括製造販売責任者や安全管理責任者との連携が強化され、RMPの実現化、並びに新規医薬品の患者さんに対する更なる安全性の確保、並びに適切な使用方法の確立に向けた対策が取られています。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　医薬品開発の流れ,　基礎試験, 臨床試験,　申請業務,